События Дом

Наша смерть запрограммирована?

В 1881 году немецкий биолог Август Вейсман выступил во Фрайбурге со своей знаменитой лекцией «О продолжительности жизни». «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, но как нечто приобретенное вторично в качестве адаптации» — эта крылатая фраза облетела многие научные публикации и активно обсуждалась в ведущих газетах того времени.

Наша смерть запрограммирована?

Академик РАН, директор Института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ, специалист по механизмам биологического окисления, в том числе на мембранах митохондрий. Работает над созданием «лекарства от старости». Имеет самый высокий индекс цитирования среди всех российских биологов.

По Вейсману, живая природа изобрела в процессе эволюции особую программу, постепенно убивающую старые организмы, расчищая тем самым дорогу молодым. Автора немедленно обвинили в антидарвинизме, а его гипотеза была осмеяна как неуклюжая попытка сместить престарелого заведующего кафедрой, где работал Вейсман. В конце жизни он сначала перестал цитировать свою мысль о смерти как адаптации, а затем вообще от нее отказался.

И тем не менее представление о старении и смерти от старости как о результате действия некой программы, заложенной в самих живых существах, и поныне имеет своих сторонников. Более того, в последние годы накапливаются всё новые данные в пользу справедливости концепции Вейсмана. Это прежде всего открытие апоптоза — смерти клетки, запрограммированной в её геноме, и существования подобной программы у одноклеточных, где совпадают понятия «клетка» и «организм».

22 мая 2015 года в журнале «Научные отчеты» (Scientific Reports) появилась статья Дж.И. Хайаши и его одиннадцати сотрудников из японского университета в городе Цукуба под заглавием «Эпигенетическая регуляция ядерных генов GCAT и SHMT2 обусловливает дефекты дыхания человеческих митохондрий при старении». Авторы утверждают, что митохондрии в клетках людей, которым за 80, страдают многократным замедлением дыхания, причем этот серьёзнейший дефект вызван не накоплением случайных мутаций в ДНК, а эпигенетической регуляцией работы всего нескольких генов. Существенно, что авторам удалось в известной мере исправить данный дефект, то есть как бы омолодить стариковские клетки. (Как писал И. П. Павлов, настоящим физиологом может считать себя только тот, кто вернул к норме нарушенный физиологический процесс.)

Наша смерть запрограммирована?

Фибробласты — клетки соединительной ткани организма. Самая «простая» ткань с точки зрения биолога. Эти клетки легко культивировать вне тела, поэтому их часто используют в экспериментах. В данном эксперименте именно их омолодили.

Стохастическая гипотеза старения предполагает, что мы стареем и умираем из-за того, что в клетках накапливаются случайные повреждения.

Сначала Хайаши и его сотрудники измерили дыхание изолированных клеток фибробластов, полученных из человеческого эмбриона или детей от полугода до 12 лет и от сильно пожилых людей (от 80 до 97 лет). Оказалось, что дыхание клеток у 97-летнего в шесть раз ниже, чем у эмбриона или молодежи, причем эта патология развивается в основном после 80 лет (у 80-летнего дыхание было снижено против молодых менее чем вдвое). Затем из 27 958 генов человеческого генома был выбран 371 ген, имеющий отношение к митохондриальным дыханию и трансляции, а среди них — шесть генов, активность которых изменялась с возрастом (судя по литературным данным) более чем в полтора раза.

Три из шести генов, как оказалось, не зависели от возраста у фибробластов двух исследованных групп людей, еще один стимулировался у пожилых, а два оставшихся тормозились. Это торможение могло быть вызвано случайной мутацией в ДНК соответствующих генов, если верна стохастическая гипотеза старения как результата повреждения молекул ДНК с возрастом.

Другая возможность состояла в том, что старение обусловлено действием особой биологической программы, управляющей активностью определенных генов без их необратимого повреждения мутациями. Управляющие программы такого рода обусловлены работой особых белков-ферментов, имеющихся в хромосомах (так называемые эпигенетические программы).

Наша смерть запрограммирована?

Митохондрии в клетках людей, которым за 80, страдают многократным замедлением дыхания, причём этот дефект вызван не накоплением случайных мутаций.

Чтобы выбрать между этими двумя вариантами, японские авторы применили следующий прием. Стариковские фибробласты были репрограммированы: их превратили в стволовые клетки, из которых потом вновь вырастили фибробласты. Если дело в мутации ДНК, такая процедура ничем помочь не могла: как стволовые клетки, так и полученные из них репрограммированные фибробласты по-прежнему содержали бы мутантную ДНК и, стало быть, страдали бы вызванным мутацией торможением дыхания. Если же дело было не в генетике, а в эпигенетике, то был серьезный шанс исправить дефект дыхания при переходе «фибробласт — стволовая клетка — новый фибробласт». Дело в том, что превращение фибробласта в стволовую клетку обновляет клеточную линию, которая как бы сбрасывает с себя груз эпигенетической регуляции всей предшествующей жизни.

Наша смерть запрограммирована?

Митохондрия — энергетическая станция клетки. Эту метафору мы помним ещё со школы. Маленькая органелла в виде сферы или эллипса с двумя мембранами. Окисляет поступающие в клетку питательные вещества кислородом и за счёт этого процесса (сжигания) генерирует главные энергетические молекулы — АТФ. Считается доказанным, что митохондрии произошли от бактерий, которых поглотил и заставил работать на себя предок эукариот. У митохондрий сохранился скромный остаток генома, хотя большая часть его генов миллиарды лет назад переехала в ядро клетки-хозяина.

Информационная РНК, она жематричная РНК, или мРНК. Переносчик информации от ДНК — главного хранилища — к рабочим машинам клетки, рибосомам и белкам. На мРНК копируется один из генов хромосомы, и получается инструкция по производству белков; мРНК затем транспортируется в цитоплазму клетки, где рибосомы и делают белки по этой инструкции. Матричных РНК так же много, как и генов (и даже больше), почему и получается, что в клетке так много видов белков.

Так вот, авторам удалось практически полностью снять возрастное торможение дыхания стариковских фибробластов посредством репрограммирования этих клеток. Затем они занялись двумя генами, работа которых сильно замедлялась с возрастом. Один из этих генов оправдал ожидания японских учёных. Это был ген GCAT, кодирующий фермент, необходимый для синтеза простейшей аминокислоты — глицина (NH+3-CH2-COO-). Количество информационной РНК, вырабатываемой этим геномом, многократно снижалось с возрастом донора фибробластов, а репрограммирование полностью снимало такое снижение. Затем был применен механизм «нокдауна» данного гена специфической РНК в фибробластах молодых, что затормозило дыхание. Искусственное ускорение работы того же гена у 97-летнего старика частично восстанавливало высокую скорость дыхания (эта скорость утраивалась). И наконец, «коронный» опыт: фибробласты 97-летнего культивировали в течение 10 дней в среде с глицином. Их дыхание увеличивалось в 2,5 раза.

По-видимому, снижение скорости синтеза глицина приводило к его дефициту в клетке, а это, в свою очередь, тормозило синтез из глицина порфиринов (нужных для образования дыхательных ферментов), а также одного из главных клеточных антиоксидантов — глутаминил-цистеинил-глицина (глутатиона), пуринов, пиримидинов, креатина и фибриллярных белков типа коллагена, где глицин составляет 25% от всех аминокислот.

В целом работа Хайаши и его коллег может быть суммирована следующей схемой.

Программа старения → эпигенетическое торможение гена GCAT → уменьшение синтеза глицина в клетке → торможение дыхания митохондрий.

При этом остается неясным, как устроена программа старения и, в частности, как конкретно работает эпигенетический контроль гена GCAT. Попытку как-то прояснить устройство программы, предпринятую авторами, вряд ли можно считать удачной. Есть множество указаний на то, что в программе старения участвуют активные формы кислорода, образуемые в митохондриях (супероксид, перекись водорода, гидроксил-радикал). Авторы попытались измерить супероксид в фибробластах молодых и старых людей, используя катион митосокс как реагент на супероксид. Они нашли некоторый рост ответа этого реагента с возрастом (у 97-летнего он был на 67% больше, чем у эмбриона). Однако митосокс мерит сразу два взаимосвязанных параметра: супероксид и мембранный потенциал митохондрий.

При всей своей оригинальности обсуждаемая работа должна рассматриваться как сугубо предварительная.

Кроме того, большой разброс данных Хайаши и его коллег не позволяет сделать сколько-нибудь окончательное заключение об уровне супероксида. И вот здесь мы должны, к сожалению, констатировать, что при всей своей оригинальности обсуждаемая работа должна рассматриваться как сугубо предварительная. Беда в том, что молодых людей было всего трое и один эмбрион, а пожилых — всего четверо, причем тот, у которого эффект старения оказался наибольшим (97-летний пациент), был тоже только в единственном числе, а остальные трое имели возраст от 80 до 86 лет. Ни один серьезный геронтологический журнал не принял бы статью, где экспериментальные когорты столь вопиюще малочисленны. Не лучше обстоит дело с повторностями: их всегда было всего по три. Ключевой опыт по действию добавленного к фибробластам глицина вообще сделан только на 97-летнем, которого сравнивают с единственным эмбрионом. Не случайно это важнейшее наблюдение помещено в приложение, а не в основной текст статьи.

Остается надеяться, что следом придут другие исследователи, которым придется повторить заново эту потенциально интереснейшую работу.  опубликовано econet.ru

 

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое потребление - мы вместе изменяем мир! © econet

 

Присоединяйтесь к нам в Facebook и во ВКонтакте, а еще мы в Однокласниках

Источник: http://econet.ru/

Комментарии (Всего: 0)

Добавить комментарий

Что-то интересное

    Больше материалов
    Больше материалов
  • facebook
    Нажмите Нравится,
    чтобы читать Econet.ru в Facebook
    Спасибо, я уже с Econet.ru!