Часовые гены: биологические ритмы здоровья

Ученые обнаружили в головном мозге "циркадный центр", а в нем - так называемые "часовые гены" биологических ритмов здоровья.

Все живые существа на Земле - от растений до высших млекопитающих - подчиняются суточным ритмам. У человека, в зависимости от времени суток, циклически меняются физиологическое состояние, интеллектуальные возможности и даже настроение. Ученые доказали, что виной тому колебания концентрации гормонов в крови.

В последние годы в науке о биоритмах – хронобиологии – было сделано много открытий, чтобы установить механизм возникновения суточных гормональных циклов. Ученые обнаружили в головном мозге "циркадный центр", а в нем - так называемые "часовые гены" биологических ритмов здоровья.

Хронобиология - наука о суточных ритмах организма

В 1632 году английский естествоиспытатель Джон Врен в своем "Трактате о травах" ("Herbal Treatise") впервые описал дневные циклы тканевых жидкостей в организме человека, которые он, следуя терминологии Аристотеля, назвал "гуморы" (лат. humor - жидкость). Каждый из "приливов" тканевой жидкости, по мнению Врена, длился шесть часов.

Гуморальный цикл начинался в девять часов вечера выделением первой гуморы желчи - "сhole" (греч. cholе - желчь) и продолжался до трех утра. Затем наступала фаза черной желчи - "melancholy" (греч. melas - черный, chole - желчь), за которой следовала флегма - "phlegma" (греч. phlegma - слизь, мокрота), и, наконец, четвертая гумора - кровь.

Мы в ВКОНТАКТЕ! Подписывайтесь!

Конечно, соотнести гуморы с известными ныне физиологическими жидкостями и тканевыми секретами невозможно. Современная медицинская наука никакой связи физиологии с мистическими гуморами не признает. И все же описанные Вреном закономерности смены настроений, интеллектуальных возможностей и физического состояния имеют вполне научную основу.

Наука, изучающая суточные ритмы организма, называется хронобиологией (греч. chronos - время). Ее основные понятия сформулировали выдающиеся немецкий и американский ученые – профессора Юрген Ашофф и Колин Питтендриг, которых в начале 80-х годов прошлого века даже выдвигали на соискание Нобелевской премии. Но высшую научную награду они, к сожалению, так и не получили.

Дневные циклы – циркадные ритмы

Главное понятие хронобиологии - дневные циклы, длительность которых периодична - около (лат. circa) дня (лат. dies). Сменяющие друг друга дневные циклы называются циркадными ритмами.

Циркадные ритмы напрямую связаны с циклической сменой освещенности, то есть с вращением Земли вокруг своей оси. Они отслеживаются у всех живых существ на Земле: растений, микроорганизмов, беспозвоночных и позвоночных животных, вплоть до высших млекопитающих и человека.

Иллюстрация «Жизнь растений по биологическим часам»:

Не только животные, но и растения живут по "биологическим часам". Дневные цветы закрывают и открывают лепестки в зависимости от освещенности - это известно всем. Однако не каждый знает, что образование нектара тоже подчиняется суточным ритмам. Причем пчелы опыляют цветы только в определенные часы - в моменты выработки наибольшего количества нектара. Это наблюдение было сделано на заре хронобиологии - в начале ХХ века - немецкими учеными Карлом фон Фришем и Ингеборгом Белингом.

Каждому из нас известен циркадный цикл "бодрствование - сон". В 1959 году Ашофф обнаружил закономерность, которую Питтендриг предложил назвать "правилом Ашоффа". Под этим названием оно вошло в хронобиологию и историю науки.

Правило гласит: "У ночных животных активный период (бодрствование) более продолжителен при постоянном освещении, в то время как у дневных животных бодрствование более продолжительно при постоянной темноте".

И действительно, как впоследствии установил Ашофф, при длительной изоляции человека или животных в темноте, цикл "бодрствование - сон" удлиняется за счет увеличения продолжительности фазы бодрствования. Из правила Ашоффа следует, что именно свет определяет циркадные колебания организма.

ГОРМОНЫ И БИОРИТМЫ

В течение циркадного дня (бодрствования) наша физиология, в основном, настроена на переработку накопленных питательных веществ, чтобы получить энергию для активной дневной жизни. Напротив, во время циркадной ночи питательные вещества накапливаются, происходят восстановление и "починка" тканей. Как оказалось, эти изменения в интенсивности обмена веществ регулируются эндокринной системой, то есть гормонами. В том, как работает эндокринный механизм управления циркадными циклами, есть много общего с гуморальной теорией Врена.

Вечером, перед наступлением ночи, в кровь из так называемого верхнего мозгового придатка – эпифиза – выделяется "гормон ночи" - мелатонин. Это удивительное вещество производится эпифизом только в темное время суток, и время его присутствия в крови прямо пропорционально длительности световой ночи.

В ряде случаев бессонница у пожилых людей связана с недостаточностью секреции мелатонина эпифизом. Препараты мелатонина часто используют в качестве снотворных.

Фазы сна и мелатонин

Мелатонин вызывает снижение температуры тела. Кроме того, он регулирует продолжительность и смену фаз сна. Человеческий сон представляет собой чередование медленноволновой и парадоксальной фаз.

Медленноволновый сон характеризуется низкочастотной активностью коры полушарий. Это - "сон без задних ног", время, когда мозг полностью отдыхает. Во время парадоксального сна частота колебаний электрической активности мозга повышается, и мы видим сны. Эта фаза близка к бодрствованию и служит как бы "трамплином" в пробуждение.

Медленноволновая и парадоксальная фазы сменяют одна другую 4-5 раз за ночь – в такт изменениям концентрации мелатонина.

Важность деятельности гормонов в ночное время

Наступление световой ночи сопровождается и другими гормональными изменениями:

• повышается выработка гормона роста и снижается выработка адренокортикотропного гормона (АКТГ) другим мозговым придатком - гипофизом.
• Гормон роста стимулирует анаболические процессы, например размножение клеток и накопление питательных веществ (гликогена) в печени.
• Не зря говорят: "Дети растут во сне". АКТГ вызывает выброс в кровь адреналина и других "гормонов стресса" (глюкокортикоидов) из коры надпочечников, поэтому снижение его уровня позволяет снять дневное возбуждение и мирно заснуть.
• В момент засыпания из гипофиза выделяются опиоидные гормоны, обладающие наркотическим действием, - эндорфины и энкефалины. Именно поэтому процесс погружения в сон сопровождается приятными ощущениями.
• Перед пробуждением здоровый организм должен быть готов к активному бодрствованию. В это время кора надпочечников начинает вырабатывать возбуждающие нервную систему гормоны - глюкокортикоиды.

Наиболее активный из них - кортизол, который приводит к повышению давления, учащению сердечных сокращений, повышению тонуса сосудов и снижению свертываемости крови. Клиническая статистика свидетельствует о том, что острые сердечные приступы и внутримозговые геморрагические инсульты чаще всего приходятся на раннее утро. Сейчас разрабатываются препараты, снижающие артериальное давление, которые смогут достигать пика концентрации в крови только к утру, предотвращая смертельно опасные приступы.

Подписывайтесь! Мы в Одноклассниках!

«Совы» и «жаворонки»

Почему некоторые люди встают "ни свет, ни заря", а другие – не прочь поспать до полудня? Оказывается, известному феномену "сов и жаворонков" есть вполне научное объяснение, которое базируется на работах Жэми Зейцер из Исследовательского центра сна (Sleep Research Center) Станфордского университета в Калифорнии. Она установила, что минимальная концентрация кортизола в крови обычно приходится на середину ночного сна, а ее пик достигается перед пробуждением.

У "жаворонков" максимум выброса кортизола происходит раньше, чем у большинства людей, - в 4-5 часов утра. Поэтому "жаворонки" более активны в утренние часы, но быстрее утомляются к вечеру. Их обычно рано начинает клонить ко сну, поскольку гормон сна - мелатонин поступает в кровь задолго до полуночи.

У "сов" ситуация обратная: мелатонин выделяется позже, ближе к полуночи, а пик выброса кортизола сдвинут на 7-8 часов утра.

Указанные временные рамки сугубо индивидуальны и могут варьировать в зависимости от выраженности утреннего ("жаворонки") или вечернего ("совы") хронотипов.

"ЦИРКАДНЫЙ ЦЕНТР" НАХОДИТСЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Что же это за орган, который управляет циркадными колебаниями концентрации гормонов в крови? На этот вопрос ученые долгое время не могли найти ответ. Но ни у кого из них не возникало сомнений, что "циркадный центр" должен находиться в головном мозге. Его существование предсказывали и основатели хронобиологии Ашофф и Питтендриг.

Внимание физиологов привлекла давно известная анатомам структура головного мозга - супрахиазматическое ядро, расположенное над (лат. super) перекрестом (греч. chiasmos) зрительных нервов. Оно имеет сигарообразную форму и состоит, например, у грызунов, всего из 10 000 нейронов, что очень немного. Другое же, близко расположенное от него, ядро, параветрикулярное, содержит сотни тысяч нейронов. Протяженность супрахиазматического ядра также невелика - не более половины миллиметра, а объем - 0,3 мм³ .

Супрахиазматическое ядро – управляющий биочасами человека

В 1972 году двум группам американских исследователей удалось показать, что супрахиазматическое ядро и есть центр управления биологическими часами организма.

Для этого Роберт Мур и Виктор Эйхлер разрушили ядро в мозге мышей микрохирургическим путем. Они обнаружили, что у животных с нефункционирующим супрахиазматическим ядром пропадает цикличность выброса в кровь гормонов стресса - адреналина и глюкокортикоидов.

Другая научная группа под руководством Фредерика Стефана и Ирвина Цукера изучала двигательную активность грызунов с удаленным "циркадным центром". Обычно мелкие грызуны после пробуждения все время находятся в движении. В лабораторных условиях для регистрации движения к колесу, в котором животное бежит на месте, подсоединяется кабель. Мышки и хомячки в колесе диаметром 30 см пробегают 15-20 км за день! По полученным данным строятся графики, которые называются актограммами.

Оказалось, что разрушение супрахиазматического ядра приводит к исчезновению циркадной двигательной активности животных: периоды сна и бодрствования становятся у них хаотичными. Они перестают спать в течение циркадной ночи, то есть в светлое время суток, и бодрствовать циркадным днем, то есть с наступлением темноты.

Супрахиазматическое ядро - структура уникальная. Если ее удалить из мозга грызунов и поместить в "комфортные условия" с теплой питательной средой, насыщенной кислородом, то несколько месяцев в нейронах ядра будут циклически меняться частота и амплитуда поляризации мембраны, а также уровень выработки различных сигнальных молекул - нейротрансмиттеров, передающих нервный импульс с одной клетки на другую.

Что помогает супрахиазматическому ядру сохранять такую стабильную цикличность? Нейроны в нем очень плотно прилегают друг к другу, формируя большое количество межклеточных контактов (синапсов). Благодаря этому, изменения электрической активности одного нейрона мгновенно передаются всем клеткам ядра, то есть происходит синхронизация деятельности клеточной популяции.

Подписывайтесь на Эконет в PINTEREST! 

Помимо этого, нейроны супрахиазматического ядра связаны особым видом контактов, которые называются щелевыми. Они представляют собой участки мембран соприкасающихся клеток, в которые встроены белковые трубочки, так называемые коннексины. По этим трубочкам из одной клетки в другую движутся потоки ионов, что также синхронизирует "работу" нейронов ядра. Убедительные доказательства такого механизма представил американский профессор Барри Коннорс на ежегодном съезде нейробиологов "Neuroscience-2004", прошедшим в октябре 2004 года в Сан-Диего (США).

Супрахиазматическое ядро и рак

По всей вероятности, супрахиазматическое ядро играет большую роль в защите организма от образования злокачественных опухолей. Доказательство этого в 2002 году продемонстрировали французские и британские исследователи под руководством профессоров Франсис Леви и Майкла Гастингса.

Мышам с разрушенным супрахиазматическим ядром прививали раковые опухоли костной ткани (остеосаркома Глазго) и поджелудочной железы (аденокарцинома). Оказалось, что у мышей без "циркадного центра" скорость развития опухолей в 7 раз выше, чем у их обычных собратьев.

На связь между нарушениями циркадной ритмики и онкологическими заболеваниями у человека указывают и эпидемиологические исследования. Они свидетельствуют о том, что частота развития рака груди у женщин, длительно работающих в ночную смену, по разным данным, до 60% выше, чем у женщин, работающих в дневное время суток.

ЧАСОВЫЕ ГЕНЫ

Уникальность супрахиазматического ядра еще и в том, что в его клетках работают так называемые часовые гены. Эти гены были впервые обнаружены у плодовой мушки дрозофилы – в аналоге головного мозга позвоночных животных - головном ганглии, протоцеребруме. Часовые гены млекопитающих по своей нуклеотидной последовательности оказались очень похожи на гены дрозофилы.

Выделяют два семейства часовых генов - периодические (Пер1, 2, 3) и криптохромные (Кри1 и 2). Продукты деятельности этих генов – Пер- и Кри-белки – обладают интересной особенностью: в цитоплазме нейронов они образуют между собой молекулярные комплексы, которые проникают в ядро и подавляют активацию часовых генов и, естественно, выработку соответствующих им белков. В результате, концентрация Пер- и Кри-белков в цитоплазме клетки уменьшается, что снова приводит к "разблокированию" и активации генов, которые начинают производить новые порции белков. Так обеспечивается цикличность работы часовых генов.

Предполагается, что часовые гены как бы настраивают биохимические процессы, происходящие в клетке, на работу в циркадном режиме, но то, как происходит синхронизация, пока непонятно.

Интересно, что у животных, из генома которых генно-инженерными методами исследователи удалили один из часовых генов Пер2, спонтанно развиваются опухоли крови - лимфомы.

СВЕТОВОЙ ДЕНЬ И БИОРИТМЫ

Циркадные ритмы "придуманы" природой, чтобы приспособить организм к чередованию светлого и темного времени суток, и поэтому они не могут не быть связаны с восприятием света.

Информация о световом дне поступает в супрахиазматическое ядро из светочувствительной оболочки глаза – сетчатки. Световая информация от фоторецепторов сетчатки, палочек и колбочек по окончаниям ганглионарных клеток передается в супрахиазматическое ядро. Ганглионарные клетки не просто передают информацию в виде нервного импульса – они синтезируют светочувствительный фермент – меланопсин. Поэтому даже в условиях, когда палочки и колбочки не функционируют (например, при врожденной слепоте), эти клетки способны воспринимать световую, но не зрительную информацию и передавать ее в супрахиазматическое ядро.

Можно подумать, что в полной темноте никакой циркадной активности у супрахиазматического ядра наблюдаться не должно. Но это совсем не так: даже в отсутствие световой информации суточный цикл остается стабильным - изменяется лишь его продолжительность. В случае, когда информация о свете в супрахиазматическое ядро не поступает, циркадный период у человека, по сравнению с астрономическими сутками, удлиняется.

Чтобы доказать это, в 1962 году "отец хронобиологии" профессор Юрген Ашофф, о котором шла речь выше, на несколько дней поместил в абсолютно темную комнату двух волонтеров - своих сыновей. Оказалось, что циклы "бодрствование - сон", после помещения людей в темноту, растянулись на полчаса. Сон в полной темноте становится фрагментарным, поверхностным, в нем доминирует медленноволновая фаза. Человек перестает ощущать сон как глубокое отключение, он как бы грезит наяву.

Через 12 лет француз Мишель Сиффрэ повторил эти эксперименты на себе и пришел к аналогичным результатам. Интересно, что у ночных животных цикл в темноте, наоборот, сокращается и составляет 23,4 часа. Смысл таких сдвигов в циркадных ритмах до сих пор не вполне ясен.

Супрахиазматическое ядро и уровень освещенности

Изменение длительности светового дня влияет на активность супрахиазматического ядра. Если животных, которых в течение нескольких недель содержали в стабильном режиме (12 часов при свете и 12 часов в темноте), затем помещали в другие световые циклы (например, 18 часов при свете и 6 часов в темноте), то у них происходило нарушение периодичности активного бодрствования и сна. Подобное происходит и с человеком, когда изменяется освещенность.

Цикл "сон - бодрствование" у диких животных полностью совпадает с периодами светового дня. В современном человеческом обществе "24/7" (24 часа в сутках, 7 дней в неделе) несоответствие биологических ритмов реальному суточному циклу приводит к "циркадным стрессам", которые, в свою очередь, могут служить причиной развития многих заболеваний, включая депрессии, бессонницу, патологию сердечно-сосудистой системы и рак.

Существует даже такое понятие, как сезонная аффективная болезнь - сезонная депрессия, связанная с уменьшением продолжительности светового дня зимой. Известно, что в северных странах, например в Скандинавии, где несоответствие длительности светового дня активному периоду особенно ощутимо, среди населения очень велика частота депрессий и суицидов.

При сезонной депрессии в крови больного повышается уровень основного гормона надпочечников - кортизола, который сильно угнетает иммунную систему. А сниженный иммунитет неминуемо ведет к повышенной восприимчивости к инфекционным болезням. Так что не исключено, что короткий световой день - одна из причин всплеска заболеваемости вирусными инфекциями в зимний период.

СУТОЧНЫЕ РИТМЫ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ

На сегодняшний день установлено, что именно супрахиазматическое ядро посылает сигналы в центры мозга, ответственные за циклическую выработку гормонов-регуляторов суточной активности организма.

Одним из таких регуляторных центров служит паравентрикулярное ядро гипоталамуса, откуда сигнал о "запуске" синтеза гормона роста или АКТГ передается в гипофиз. Так что супрахиазматическое ядро можно назвать "дирижером" циркадной активности организма.

Но и другие клетки подчиняются своим циркадным ритмам. Известно, что в клетках сердца, печени, легких, поджелудочной железы, почек, мышечной и соединительной тканей работают часовые гены. Деятельность этих периферических систем подчинена своим собственным суточным ритмам, которые в целом совпадают с цикличностью супрахиазматического ядра, но сдвинуты во времени. Вопрос о том, каким образом "дирижер циркадного оркестра" управляет функционированием "оркестрантов", остается ключевой проблемой современной хронобиологии.

Циклично функционирующие органы довольно легко вывести из-под контроля супрахиазмати ческого ядра. В 2000-2004 годах вышла серия сенсационных работ швейцарской и американской исследовательских групп, руководимых Юли Шиблером и Майклом Менакером. В экспериментах, проведенных учеными, ночных грызунов кормили только в светлое время суток. Для мышей это так же противоестественно, как для человека, которому давали бы возможность есть только ночью.

В результате, циркадная активность часовых генов во внутренних органах животных постепенно перестраивалась полностью и переставала совпадать с циркадной ритмикой супрахиазматического ядра. Возвращение же к нормальным синхронным биоритмам происходило сразу после начала их кормления в обычное для них время бодрствования, то есть в ночное время суток.

Механизмы этого феномена пока неизвестны. Но одно ясно точно: вывести все тело из-под контроля супрахиазматического ядра просто - надо лишь кардинально изменить режим питания, начав обедать по ночам. Поэтому строгий режим приема пищи не пустой звук. Особенно важно следовать ему в детстве, поскольку биологические часы "заводятся" в самом раннем возрасте.

Циркадная активность сердца

Сердце, как и все внутренние органы, тоже обладает собственной циркадной активностью. В искусственных условиях оно проявляет значительные циркадные колебания, что выражается в циклическом изменении его сократительной функции и уровня потребления кислорода.

Биоритмы сердца совпадают с активностью "сердечных" часовых генов. В гипертрофированном сердце (в котором мышечная масса увеличена из-за разрастания клеток) колебания активности сердца и "сердечных" часовых генов исчезают. Поэтому не исключено и обратное: сбой в суточной активности клеток сердца может вызвать его гипертрофию с последующим развитием сердечной недостаточности. Так что нарушения режима дня и питания с большой вероятностью могут быть причиной сердечной патологии.

Подписывайтесь на наш канал VIBER!

Влияние суточных ритмов на живые клетки

Суточным ритмам подчинены не только эндокринная система и внутренние органы. Жизнедеятельность клеток в периферических тканях тоже идет по специфической циркадной программе. Эта область исследований только начинает развиваться, но уже накоплены интересные данные.

Так, в клетках внутренних органов грызунов синтез новых молекул ДНК преимущественно приходится на начало циркадной ночи, то есть на утро, а деление клеток активно начинается в начале циркадного дня, то есть вечером.

Циклически меняется интенсивность роста клеток слизистой оболочки во рту человека. Что особенно важно, согласно суточным ритмам меняется и активность белков, отвечающих за размножение клеток, например топоизомеразы II α - белка, который часто служит "мишенью" действия химиотерапевтических препаратов. Данный факт имеет исключительное значение для лечения злокачественных опухолей. Как показывают клинические наблюдения, проведение химиотерапии в циркадный период, соответствующий пику выработки топоизомеразы, намного эффективнее, чем однократное или постоянное введение химиопрепаратов в произвольное время.

Ни у кого из ученых не вызывает сомнения, что циркадные ритмы - один из основополагающих биологических механизмов! Благодаря этому механизму, за миллионы лет эволюции все обитатели Земли приспособились к световому суточному циклу.

Хотя человек и является высокоприспособленным существом, что и позволило ему стать самым многочисленным видом среди млекопитающих, цивилизация неизбежно разрушает его биологический ритм. И в то время как растения и животные следуют природной циркадной ритмике, человеку приходится намного сложнее. Циркадные стрессы - неотъемлемая черта нашего времени, противостоять им крайне непросто. Однако в наших силах бережно относиться к "биологическим часам" здоровья, четко следуя режиму сна, бодрствования и питания. опубликовано econet.ru

Автор: Владимир Гриневич, доктор медицинских наук

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое потребление - мы вместе изменяем мир! © econet