Метилирование: влияние на здоровье и старение

Метилированием ДНК называют модификацию молекулы ДНК без изменения ее нуклеотидной последовательности. Метилирование ДНК вызывает модификацию генома, которая работает в клеточных процессах: структуре и стабильности хромосом, транскрипции ДНК и эмбриональном развитии. Метилирование ДНК влияет на старение и многие недуги.

Метилирование ДНК изменяет геном человека и может влиять на старение и многие болезни. Одним из основных генов метилирования является ген MTHFR, самый изученный в нутригеномике. Этот ген участвует в превращении гомоцистеина в метионин с помощью фолиевой кислоты. Он также задействован в переработке серосодержащих аминокислот и производстве глутатиона, нашего главного антиоксиданта.

Метилирование ДНК изменяет геном человека 

Что такое метилирование?

Метилирование – это процесс, при котором метильная группа (атом углерода с присоединенными к нему 3-мя атомами водорода) связывается с цитозиновыми нуклеотидами. 

Ген MTHFR является ключевым игроком в этом процессе. Ген MTHFR кодирует белок МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктазу) – фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин при наличии кофакторов – витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

Ген МТНFR имеет несколько вариантов. Например, люди с двумя копиями варианта Rs1801133 или С677Т (всего 4% населения) продуцируют фермент МТНFR, активность которого снижена примерно на 70%. 

Мы часто слышим о способах включения или выключения генов, но не часто звучит биохимическая основа метилирования: добавление метильной группы – это один из способов включения и выключения гена. В здоровых клетках метилирование обеспечивает правильную активацию или глушение генов.

Метилирование ДНК вызывает важнейшую модификацию генома, которая участвует в регуляции многих клеточных процессов. Эти процессы включают структуру и стабильность хромосом, транскрипцию ДНК и эмбриональное развитие. 

Преобразование фолиевой кислоты в MTHF (или метилтетрагидрофолат) включают в себя множество ферментов, включая MTHFR:

• Цикл метилирования начинается с гомоцистеина.
• Одна из молекул, затронутых этим путем, участвует в создании ДНК.
• Другая, MTR или метионинсинтаза, преобразует гомоцистеин в метионин. Он нуждается в витамине B12 и 5-MTHF, чтобы функционировать.
• SAM-е (S-аденозилметионин) имеет присоединенную к нему метильную группу, которую он может “передать” нашей ДНК, вызывая метилирование ДНК.
• Конечным результатом цикла метилирования является метионин, но он также производит другие соединения, важные для антиоксидантной защиты, такие как глутатион и влияет на метаболизм фолиевой кислоты.

Но если цикл метилирования становится менее эффективным – например, если активность гена MTHFR снижена, а гомоцистеин недостаточно преобразуется в метионин, то происходит накопление гомоцистеина. Высокие показатели гомоцистеина являются большим фактором риска многих заболеваний – от воспаления и болезней сердца до диабета, аутоиммунных заболеваний (таких как псориаз), неврологических проблем, рака и других. 

Что такое ген MTHFR?

Ген MTHFR кодирует фермент, известный как метилентетрагидрофолатредуктаза или MTHFR. Этот фермент отвечает за превращение 5, 10-метиленового ТHF в 5-метиловый ТHF, который необходим для превращения гомоцистеина в метионин. 

Этот фермент очень важен для производства ДНК и путей метилирования, которые необходимы для всех функций организма. 

MTHFR также играет центральную роль в трансформации фолиевой кислоты в SAM (аденозилметионин), универсальный метильный донор в клетках, и влияет на статус метилирования ДНК.

Типы метилирования ДНК

Метилирование – основа эпигенетики, науки о том, как окружающая среда влияет на наши гены. Окружающая среда обитания, образ жизни и диета – все это факторы, которые могут включать или выключать гены. Представленные здесь паттерны метилирования и деметилирования могут оказывать влияние на здоровье, старение и хронические заболевания, например, на риски развития рака.

Хотя избыточное и недостаточное метилирование может быть вредным, важно понимать, какие конкретные гены “включаются“ или “выключаются“.  Активация или деактивация некоторых ключевых генов или областей может привести к наиболее серьезным осложнениям для здоровья (например, как гипометилирование так называемых повторяющихся последовательностей при раке). 

Гиперметилирование ДНК

Здоровый организм имеет определенный уровень метилирования. Нерегулярная и чрезмерно метилированная ДНК может изменить активность гена, не позволяя ему делать то, на что он запрограммирован. Изменения в расположении метильных групп могут вызывать заболевания. 

Некоторые ученые даже использовали количество метилирования в определенных генах в качестве биологических часов, так как метилирование в отдельных генах пропорционально возрасту. Такие последствия могут приводить к таким болезням, но не ограничиваются только ими:

• Онкологические заболевания.
• Снижение функции иммунной системы.
• Ухудшение здоровья мозга.
• Снижение энергии и возможностей физической активности.
• Ускорение старения.

Слишком сильное метилирование ДНК может инактивировать и снижать экспрессию определенных генов-супрессоров опухоли, что способствует развитию рака. 

Кроме того, внешние факторы окружающей среды могут изменять метилирование. Другими словами, в то время как аномальное метилирование в ДНК может быть передано по наследству, этот баланс также может быть изменен всем, что нас окружает. 

Лучшие публикации в Telegram-канале Econet.ru. Подписывайтесь!

Гипометилирование ДНК

Слишком мало метилирования также может быть вредным. При недостаточном метилировании ДНК в организме может возникнуть геномная нестабильность и клеточная трансформация. 

И хотя считалось, что гиперметилирование чаще встречается при раке, более поздние исследования показали, что гипометилирование также играет определенную роль в онкологических заболеваниях. Гипометилирование может быть полезно при раке в краткосрочной перспективе, но оно также может ускорить рост опухоли. 

Метилирование при раке было описано фразой – “слишком много, но также слишком мало”. При раке некоторые части ДНК пере-метилированы, а другие недо-метилированы, что приводит к полному дисбалансу нормального цикла метилирования ДНК. 

Помимо рака, гипометилирование также может способствовать воспалению, приводя к атеросклерозу и аутоиммунным заболеваниям, таким как волчанка и рассеянный склероз. 

Деметилирование ДНК

Деметилирование ДНК также может играть определенную роль в образовании злокачественных опухолей.

Во время развития эмбриона этот процесс имеет решающее значение. Ученые долго пытались понять, как сложные биохимические сигналы передаются в эмбрионе, чтобы идентичные стволовые клетки могли развиться в специализированные клетки, ткани и органы. Деметилирование происходит в ранних эмбрионах и имеет важное значение для дифференцировки стволовых клеток в определенные типы клеток. Оказалось, что участки ДНК включаются или выключаются, а затем модифицируются с помощью деметилирования для здорового развития организма. 

Деметилирование устраняет модификацию нуклеотидов ДНК. 

Метилирование и старение: эпигенетические часы

Метилирование – это не черно-белое явление. И дело не только в том, более или менее метилирована ваша ДНК, но и в том, как именно. Оказывается, метилирование усиливается в детском возрасте, когда происходит большая часть этого процесса. Но с возрастом только определенные участки ДНК, CpG-островки, становятся сверх-метилированными, в то время как остальные части ДНК – остаются недо-метилированными. Такое состояние считается признаком старения. 

Основываясь на паттерне метилирования CpG, ученые теперь могут предсказать чей-то возраст. Это называется “эпигенетическими часами” – биомаркером старения, основанным на специфическом прогрессирующем паттерне метилирования, общем для большинства людей, который говорит нам о нашем “функциональном возрасте”. Но есть также “дрейф”, присущий каждому человеку, паттерн, немного отличающийся от общей популяции, который называется “эпигенетическим дрейфом”, что чаще всего исследуется учеными. 

В принципе, основываясь на вашем паттерне метилирования ДНК, ученые могли бы определить ваш “эпигенетический возраст” и сравнить его с вашим фактическим возрастом. Исходя из этого, вы можете быть эпигенетически моложе или старше. И если вы эпигенетически старше, это может указывать на большую вероятность проблем со здоровьем в ближайшее время.

Варианты гена MTHFR

Генетические вариации в гене MTHFR приводят к снижению активности фермента MTHFR и связаны с рядом заболеваний и состояний организма, включая сердечно-сосудистые болезни, неврологические дефекты, некоторые формы рака, психические расстройства, диабет и осложнения беременности. 

Две, наиболее распространенные мутации (полиморфизмы) гена MTHFR, обнаруженные у человека, являются: rs1801133 и rs1801131.

rs1801133 (MTHFR C677T)

Аллель А этого полиморфизма связан со снижением активности фермента MTHFR, повышением общего уровня гомоцистеина и изменением распределения фолиевой кислоты. (1) У людей с аллелем А наблюдается снижение нормальной активности MTHFR на 35%, а у людей с генотипом АА – на 70%. (5)

Особенности rs1801133:

• Каждый аллель А был связан с более низкой активностью метилирования и более высоким уровнем гомоцистеина.
• Генотип AA показывает снижение активности фермента MTHFR на 70%.
• Генотип AG демонстрирует 30-40% сниженной активности фермента.

rs1801131 (MTHFR A1298C)

Эта мутация также влияет на активность фермента MTHFR и уровень гомоцистеина, но в меньшей степени, чем rs1801133. (1)

Ферментативная активность MTHFR у людей с одним минорным аллелем в мутации rs1801133 ниже, чем активность, присутствующая при одном минорном аллеле в мутации rs1801131. 

Снижение активности фермента MTHFR приводит к снижению превращения аминокислоты гомоцистеина в метионин и накоплению гомоцистеина в крови. Аномально повышенные уровни гомоцистеина называют “гомоцистинурией” или “гипергомоцистеинемией”. 

Повышение уровня гомоцистеина в крови может увеличить восприимчивость к ряду заболеваний. 

Ряд исследований связал полиморфизмы MTHFR, особенно rs1801133, с различными заболеваниями, но результаты иногда были противоречивы. Это противоречие можно объяснить небольшими размерами выборки и этническими факторами, влияющими на презентацию заболеваний в различных популяциях по всему миру. 

Заболевания, связанные с мутациями гена MTHFR

Ассоциация между данным генотипом и состоянием организма или болезнью не обязательно означает, что генотип вызывает эту болезнь. Тем не менее, аллель A в полиморфизме rs1801133 был связан со многими заболеваниями, включая:

• Инсульты различного рода в различных популяциях людей и инсульты у детей.
• Заболевания сердца при снижении уровня фолиевой кислоты. 
• Высокое кровяное давление (также при генотипе GG MTHFR rs1801131). 
• Мужское бесплодие, особенно в азиатских популяциях.
• Депрессия (высокий уровень гомоцистеина и дисфункция метаболических путей метилирования имеют решающее значение для синтеза норадреналина и серотонина).
• Расстройства аутистического спектра.
• Болезнь Альцгеймера. 
• Деменция. 
• Болезнь Паркинсона. 
• Рассеянный склероз (хотя доказательства противоречивы). 
• Ревматоидный артрит.
• Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) (при rs1801131). 
• Мигрени с аурой или без нее. Другое исследование показало, что генотип АА был обратно связан с мигренями. Однако у людей с генотипом АА, у которых были мигрени, значительно чаще возникали проблемы с сердцем. 
• Сахарный диабет и диабетические проблемы почек (нефропатия) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Риски варьируются между европейскими, азиатскими, арабскими и китайскими (ханьскими) популяциями.
• Шизофрения.
• Униполярное депрессивное расстройство и биполярное расстройство. 
• Нарушение слуха.
• Снижение плотности костной ткани в позвоночнике и его шейном отделе. 
• Кластерная головная боль. 
• Эпилепсия. 
• Заболевания периферических артерий. 
• Худшие исходы при терминальной стадии заболевания почек. 
• Побочные эффекты приема метотрексата при ревматоидном артрите и повышенная токсичность для печени от метотрексата (блокатора фолатов).
• Рецидивирующая потеря беременности (выкидыши).
• Преэклампсия – серьезное осложнение беременности.
• Синдром Дауна у ребенка (если у матери есть один или оба аллеля А).
• Дефекты нейронной трубки, такие как анэнцефалия и расщепление позвоночника у новорожденных. 
• Расщелина губы и неба. 
• Низкий уровень лютеинизирующего гормона. 
• Катаракта. 
• Очаговая алопеция. 
• Более тяжелое течение колита. 
• Рак: ранее было доказано, что дефицит фолиевой кислоты может увеличить частоту различных форм рака. MTHFR непосредственно участвует в метаболизме фолатов, и поэтому мутации MTHFR могут оказывать влияние на развитие рака.

1. Повышенный риск развития – рак предстательной железы.
2. Рак яичников.
3. Рак пищевода. 
4. Рак желудка: люди с аллелем А были более склонны к развитию рака желудка после инфекции H.Pylori. 
5. Рак мочевого пузыря. 
6. Рак головного мозга. 
7. Рак легких.
8. Рак почки. 
9. Рак головы и шеи. 
10. Рак толстой кишки и другие побочные эффекты от лечения 5-фторурацилом. 

Если у вас есть генотип, связанный с низкой активностью MTHFR, и вы обеспокоены каким-либо конкретным состоянием здоровья, то ваш врач может помочь разработать соответствующую стратегию профилактики.

Дополнительные возможности по влиянию на метилирование ДНК

Анализы на уровень гомоцистеина и фолиевой кислоты

Следует отметить, что большинство исследований, проведенных на генах MTHFR, показывают корреляции с заболеванием только тогда, когда уровень гомоцистеина высок или уровень фолатов низок. Поэтому вы можете спросить своего врача о необходимости сдачи анализов на уровень фолиевой кислоты или гомоцистеина. Высокие значения гомоцистеина показывают, что у вас может быть проблема метилирования или присутствует дефицит витаминов B12 / фолиевой кислоты, также  вызванный возможной мутацией гена MTHFR.

Если ваши анализы показывают высокий уровень гомоцистеина, ваш врач, скорее всего, посоветует соответствующую диету и прием витаминов. Этот план, вероятно, будет включать повышенное потребление фолиевой кислоты, витамина В12 и витамина В6, которые влияют на уровень гомоцистеина в крови. 

Богатая этими витаминами диета, включающая фрукты, овощи, темную листовую зелень (шпинат, капуста, бок-чой и швейцарский мангольд), яйца и красное мясо, обеспечивает нужное количество витаминов группы В, необходимые для поддержания низкого уровня гомоцистеина. Кроме того, добавление всех этих трех веществ может дополнительно улучшить уровень гомоцистеина. 

У здоровой контрольной группы людей был выявлен уровень гомоцистеина менее 7 мкмоль/л, тогда как у больных шизофренией он составлял в среднем 12 мкмоль/л. 

Биодоступность фолиевой кислоты

Недавно было обнаружено, что человеческий кишечник может очень эффективно преобразовывать фолаты из пищевых источников в 5-MTHF (тип фолата, который может использовать наш организм). Однако его способность превращать дополнительный искусственный фолат – ограничена. 

Восстановленный фолат ((6S) 5-MTHF) – это биодоступная форма фолиевой кислоты, которая легко усваивается и метаболизируется в организме человека. Он доступен в виде добавок, обычно маркированных как L-метилтетрагидрофолат или метилфолат. 

Кроме того, вы можете добавить метил-витамин В12 (метилкобаламин), более  биодоступную форму витамина В12, вместо обычного витамина В12. Это облегчит доступ к витамину В12 для вашего организма.

Если у вас обнаружены генотипы АА rs1801133 и GG rs1801131 в гене MTHFR, то лучше всего для вашего здоровья, если вы поговорите с врачом о добавках и других вариантах улучшения состояния.

Потребность в фолиевой кислоте

В настоящее время рекомендуемый уровень получения фолиевой кислоты составляет 400 мкг/сут для среднего взрослого человека с увеличением до 600 мкг/сут для беременных и кормящих женщин. 

Имейте в виду, что добавление фолатов, как известно, маскирует существующую анемию, вызванную недостаточным уровнем витамина В12. Чтобы избежать дефицита B12, держите своего врача в курсе любых добавок или лекарств, которые вы решите принимать. 

Увеличение потребления холина

Холин может помочь вашему организму обойти недостаток фолиевой кислоты в цикле метилирования. Хорошие источники холина включают яичные желтки, говяжью печень и зародыши пшеницы. Метаболит холина, бетаин, на самом деле является тем, что работает через цикл метилирования, поэтому пищевые источники бетаина (свекла, киноа и шпинат) также будут полезны. Существуют добавки с бетаином (называются TMG).

Способы влияния на ген MTHFR 

Увеличение активности MTHFR

Исследования с участием человека

• Симвастатин (R)
• Сульфасалазин (R)
• Тестостерон (R)
• Витамин D (R)
• Вальпроевая кислота (R)
• Никель (Р Р)
• Табачный дым (R)

Исследование на грызунах

• Индол-3-карбинол (R)

Снижение активности

Исследования с участием человека

• Метотрексат (R)
• Гомоцистеин (R)
• Тамоксифен (R)
• Третиноин (R)
• Ралоксифен гидрохлорид (R)
• Парацетамол (R)
• Тоцилизумаб (R)

Пентанал (R) (содержится в оливковом масле и нескольких эфирных маслах. Также присутствует в пиве Банту, сливовом бренди, кардамоне, листьях кориандра, рисе, бурбонской ванили, мускатном шалфее, вареных креветках, морских гребешках, яблоках, бананах, черешне, черной смородине и других продуктах).

Исследования на грызунах

• Диета с высоким содержанием жиров (особенно при ожирении) (R).
• Бисфенол А.опубликовано econet.ru

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое сознание - мы вместе изменяем мир! © econet